3月1日,“第二届上海市神经外科青年医师病例分析大赛”预决赛在上海市医学会如期举行。每年举办一届的“上海市神经外科青年医师病例分析大赛”,旨在通过高水平的临床病例演讲比赛加强对青年医师的培养、提高广大神经外科同仁针对临床疑难病例的诊断水平,拓展大家的临床思路,同时为广大青年医师提供一个观摩和学习的机会,在今后的医疗、教学及科研工作中起到良好的示范作用。 从报名选手中脱颖而出的青年才俊,以PPT等多媒体形式,结合临床疑难病例轮番上台进行展示,尽显神经外科青年医师实力和风采。专家们对每一位选手都进行了精彩点评,字字珠玑,场上观众踊跃互动,把现场气氛推向了高潮。 闭幕式上,钟平教授对此次病例大赛给予了充分的肯定和赞扬。他表示,相信今后在各位专家的支持和共同努力下,各位青年才俊可以真正成为未来神经外科医师的中流砥柱,也一定能够继续在分享中收获,在交流中提升!
上海德济神经外科神经肿瘤系列科普 肺癌脑转移后常见靶向药怎么选?卢云鹤我们这里所说的“肺癌”通常是指非小细胞肺癌,业内俗称NSCLC。当患者朋友口中的“切片结果”,即病理结果确认为肺癌后,建议要尽快行分子检测(或者叫基因检测)。肺癌脑转移的分子检测有多种用途,筛选出对患者可能有效的靶向药就是其中一项重要用途,也是本期的科普主题。目前为止,国内外权威的非小细胞肺癌诊疗指南及专家共识认可的非小细胞肺癌靶向基因有以下9大基因且必须符合指定突变类型。为减少阅读疲劳,今天我们主要介绍最常见的EGFR突变靶向药和ALK突变靶向药。GFR突变靶向药:可有第一代的吉非替尼(商品名:易瑞莎,后同)、厄洛替尼以(特罗凯)及埃克替尼(凯美纳)等,第二代的达克替尼(多泽润)和阿法替尼(吉泰瑞)等,第三代能通过血脑屏障的奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼等。ALK融合突变靶向药:可有第一代的克唑替尼等,第二代的赛瑞替尼和阿来替尼等,第三代能通过血脑屏障的洛拉替尼(也叫劳拉替尼)等。基本上每个驱动基因(靶向基因)的同代药物间差异都不太大,而相同的药物由不同的人使用效果也会有差异。一般来讲,一旦出现中枢神经系统转移,我们建议在分子检测基础上直接选用三代靶向药。门诊也经常有患者朋友问道:“怎么判断靶向药物有效”?为方便理解,简述“客观有效率(ORR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及颅内有效率”的定义。ORR:肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例。ORR=CR(完全缓解)+PR(部分缓解),即通俗意义所指的“药物有效概率”。PFS:从随机化开始到肿瘤发生进展或死亡的时间。类似通俗意义所指“靶向药耐药时间”。OS:从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。颅内有效率:脑转移可测量病灶缩小达到一定量并且保持一定时间的患者的比例,即通俗意义所指的“药物入脑效果”。希望本期科普能帮助到更多人,祝君安康。
传说中滴~神经外科唤醒手术~BDG脑恶性肿瘤中心科普系列(一)遥想三国当年,神医华佗在世,浪花淘尽英雄。华佗先生医德高尚,医术精湛。毕生各地行医,精通内外妇儿,尤其外科及麻醉。谏言枭雄曹操开颅术,留下流传千古名医事迹(图一)。相信这是绝大多数吃瓜群众对“脑外科”最初的认识与印象吧:):):)图一:华佗与曹操近期有很多患友对神经外科“唤醒手术”产生了浓厚兴趣,吃瓜群众也表示躺在手术床上的患者开颅“脑洞大开”后居然能被唤醒?还能唱歌?!为什么要使用唤醒技术呢?对此,我们很乐意给大家科普一下:神经外科手术犹如大脑本身一样高深莫测、充满奇幻和不可思议。来到现代,其中就有开颅后的唤醒手术。以下第一次划重点:术中唤醒主要用于神经外科的部分手术,关键系在术中切病灶前将患者从麻醉状态下“叫醒”,利用神经电生理等技术准确定位脑重要功能区(图二),让手术医生有导向了解病变和功能区之间关系,避免切除不该切除的大脑区域。目的是为了将开颅手术对患者影响降至最低程度、使手术准确性得到最大程度保证,术后让患者尽快回归生活。这就要求麻醉医师为手术医生和病人提供最佳条件,在保护患者神经系统功能的同时,也使病人快速、高效地“被叫醒”和术后复苏(此处应有掌声给麻醉师~)。图二:大脑功能区简图来到术中,联想到患者“头顶个大洞”和医生聊天、歌唱甚至看着各种高级设备如Ipad等完成各种预定任务,吃瓜群众会想:看着不是很疼,但怎么可能不疼?!以下第二次划重点:由于开颅手术痛觉来源主要是头皮和硬脑膜感觉神经,脑部本身没有疼痛神经,术前多点多部位头皮神经阻滞提供了良好的镇痛,扮演重要角色。可以说,效果良好的头皮神经阻滞意味着唤醒麻醉成功了一半。所以术中唤醒麻醉是一种比较复杂的复合麻醉方法,这项技术对麻醉医生的麻醉技术和经验提出非常高之要求,需要对每一位患者个性化制订周密麻醉和手术方案。在唤醒手术中,患者一般会经历麻醉、清醒和再麻醉这三个过程。在不干扰电生理监测情况下,调配多种麻醉药物,在不同时机发挥最佳效果,犹如手术台上调酒师。在患者被唤醒后及时让患者消除恐惧和疼痛,整个手术期间和手术医生完美配合。总之,能让患者舒舒服服睡去,稳稳当当醒来,是麻醉医师节奏上艺术之一(此处应再有掌声给麻醉师~)。吃瓜群众好奇心又开始“泛滥”了,那什么情况下可以使用唤醒手术呢?冬雷脑科是否具备该技术呢?以下第三次划重点:我院脑恶性肿瘤诊疗中心已开展多种优化手术切除程度、肿瘤边界判定以及术中脑功能保护的微创技术。如:神经影像导航、功能神经影像导航、多模态导航、显微镜导航、术中唤醒、神经电生理监测技术(例如,皮质功能定位和皮质下神经传导束定位)、荧光引导以及术中超声等。拥有多台高端显微镜(如蔡司K900T700等)为肿瘤切除保驾护航,多模态神经导航联合术中皮质及皮质下定位、荧光引导的显微手术、术中B超影像实时定位,可进一步提高手术安全性,保护神经功能,有利于最大范围安全切除。总结:随着各项医学技术和设备不断发展,进一步提高了现代神经外科手术质量和效果。作为神经外科“靶向”性很高的术式,唤醒手术为患者“最大程度切除病灶同时最大程度保留生活质量”提供了最大可能。患者需求第一,每一位冬雷人都在奔着这个目标砥砺前行中。 上海冬雷脑科医院 脑恶性肿瘤中心科普作品
三阴性乳腺癌治疗“中国方案”全球首发 5年无病生存率86.3% 降低复发风险41%经过8年努力,一项由复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任邵志敏教授领衔的三阴性乳腺癌临床试验研究成果,在全球肿瘤学顶尖杂志Journal of Clinical Oncology在线发表,影响因子28分。这项被誉为三阴性乳腺癌治疗的“中国方案”证实,在传统化疗基础上联合卡培他滨的辅助化疗方案,使三阴性乳腺癌患者5年无病生存率提高至86.3%,有效降低复发风险41%。如今,乳腺癌已经逐渐成为一种可防可治的“慢性病”。但在乳腺癌这个“大家族”中,有一个名为三阴性乳腺癌的亚型,却因雌激素受体、孕激素受体、HER2均表达为阴性,致使内分泌治疗或抗HER2靶向治疗的方案对之疗效甚微,5年内复发转移风险高达20%。 据医院乳腺外科主任邵志敏教授介绍,化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗方式。对于早期三阴性乳腺癌患者,术后以蒽环类化疗药物和紫杉醇类化疗药物为基础的辅助化疗是其标准的治疗方案。但患者5年无病生存率仍徘徊在80%左右,已成为生存率的一个“瓶颈”。是否能在既有的传统化疗方案中,加一些其他药物进而来提高疗效呢?邵志敏教授研究团队始终在寻找这个“配方”。研究团队主要成员、医院乳腺外科副主任医师李俊杰告诉我们,卡培他滨这个化疗药物对复发转移三阴性乳腺癌疗效较为显著,他们曾设想是否可以在传统术后辅助化疗方案中加上这个化疗药物,进而提高三阴性乳腺癌疗效呢? 为了证实这个研究猜想,2012年,由复旦大学附属肿瘤医院牵头、联合中国乳腺癌协作组开起了一项全国多中心、随机、三期、前瞻性的临床试验,旨在寻找这种潜在“配方”可能的有效性。据悉,以往为改善三阴性患者的预后,临床医生大多会选择加大化疗药物的剂量,从而导致患者耐受性相对较差,生存获益甚微。 如今,这项联合卡培他滨辅助化疗的三阴性乳腺癌治疗“中国方案”是中国乳腺癌辅助治疗研究领域首个刊登在JCO具有中国自主知识产权的临床研究,它将在保障患者安全性、耐受性的同时,显著提高三阴性乳腺癌患者预后,未来有望写入治疗指南,成为全球三阴性乳腺癌治疗的标准方案。邵志敏教授还透露,复旦大学附属肿瘤医院乳腺癌研究团队绘制出全球最大的三阴性乳腺癌基因图谱,目前针对晚期三阴性乳腺癌采用多基因组学技术予以分型治疗,治疗策略也将与本研究“携手”,希望在早期乳腺癌中获得更大突破。目前试验团队正在结合、分析、探索对联合卡培他滨方案更为敏感的三阴性亚型,指导后续精准治疗策略的实施。
HER2阳性乳腺癌 虽然曲妥珠单抗很难透过血脑屏障,但有研究显示乳腺癌患者脑转移后继续使用曲妥珠单抗可使患者生存期延长,还有研究显示大剂量曲妥珠单抗对HER2阳性乳腺癌脑转移有效。另有研究显示曲妥珠单抗对于脑转移与颅外转移的疗效相当。曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶向治疗对乳腺癌脑转移也显示出一定的疗效。 HER2可增强EGFR信号转导,同时抑制HER2和EGFR对于脑转移的疗效优于单独抑制HER2。拉帕替尼作为一种抗HER2和EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂,与卡培他滨联用对乳腺癌脑转移的有效率可达66%。 新型HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂包括奈拉替尼、妥卡替尼和国内的吡咯替尼。临床前数据显示,相比拉帕替尼,奈拉替尼可穿透完整的血脑屏障,可能对脑转移具有更好的疗效。然而目前的证据表明奈拉替尼对于脑转移的疗效有限,与拉帕替尼相似。奈拉替尼对于脑转移的预防作用可能大于治疗作用。一项随机对照临床研究入组未经过治疗的转移性HER2阳性乳腺癌患者,奈拉替尼+紫杉醇组的有症状脑转移的发生率(8.3%)低于曲妥珠单抗+紫杉醇组(17%),两组患者2年中枢神经系统复发率分别为16.3%和31.2%。 妥卡替尼是选择性的HER2靶向治疗药物,具有穿透血脑屏障的潜力,针对EGFR的活性很小,因此毒性可能相对较小。Ⅰ期临床研究显示妥卡替尼对经多线治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者有效。另有一项研究显示妥卡替尼联合曲妥珠单抗治疗可评估乳腺癌脑转移患者的有效率为33%,无进展生存期为6.5个月。妥卡替尼联合曲妥珠单抗的Ⅰ期研究正在进行中。
脑转移特异性基因突变与原发灶相比,乳腺癌脑转移中EGFR和HER2扩增明显增加,而在骨转移中并没有增加,研究显示存在EGFR扩增的患者早期更容易形成脑转移。人第10号染色体缺失磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)突变在原发性乳腺癌中并不常见,但是在乳腺癌脑转移组织中有21%的患者发生PTEN突变,31%的患者发生PTEN蛋白表达缺失。PTEN缺失和EGFR基因突变在脑转移形成中有着重要的作用。在一项对119例原发性三阴性乳腺癌患者的研究中发现,对原发性肿瘤的基因突变分析不足以预测脑转移的发生。此外Wnt → β-联蛋白通路的激活与乳腺癌脑转移有关,但这条通路对预测脑转移的意义尚不清楚。两种潜在的Wnt配体Wnt5A和Wnt5B及其受体ROR1和ROR2介导脑转移的发生,可能成为乳腺癌脑转移潜在的治疗靶点。 乳腺癌脑转移与原发肿瘤的基因突变和蛋白表达不同。一些具有治疗靶点的突变位于脑转移瘤中,而不是在原发肿瘤中。这种差异对选择正确的脑转移治疗方法有重要的影响。乳腺癌脑转移的靶向治疗到目前为止,大部分临床研究在入组时都会排除有脑转移症状的患者,只有少数临床研究允许纳入乳腺癌中枢神经系统转移的患者。有研究正在尝试探索新的靶向治疗药物对于乳腺癌脑转移治疗的疗效,但大部分研究都是选择针对乳腺癌患者全身治疗有效的药物,缺乏乳腺癌脑转移特异性的靶向治疗药物。
乳腺癌脑转移的基因突变目前乳腺癌转移的分子机制并未完全阐明,尤其是脑转移。有研究表明乳腺癌转移瘤可能是原发肿瘤中的部分细胞触发。有一项研究对15例乳腺癌患者的原发灶和脑转移灶进行了二代测序,结果未检测到二者突变谱的差异有统计学意义,在原发灶中的一些重要驱动基因(如TP53、PIK3CA、KIT、MLH-1、RB1)在脑转移灶中也可检测到。一项对12例乳腺癌患者的原发肿瘤组织和脑转移组织中的癌基因进行了检测,发现除1例患者只在原发组织中检测到了表皮生长因子受体(EGFR)突变外,其余所有的体细胞突变均在原发灶和转移瘤中发现。这些研究都说明脑转移灶是来源于原发肿瘤的。脑转移的异质性脑转移虽然是来自原发灶中的肿瘤细胞,但是脑转移在形成的过程中也会发生基因和表型的改变,通过对比原发灶和转移灶肿瘤的受体状态发现,有16%~22%的HER2阴性乳腺癌脑转移组织会转变成HER2扩增和(或)突变,50%的乳腺癌患者脑转移组织发生了激素受体表达的缺失。一项研究对来自于乳腺癌、肺癌和肾癌患者的86份匹配的原发肿瘤和脑转移瘤进行了全外显子测序,结果显示53%的脑转移瘤至少有一个突变在对应的原发肿瘤中没有检测到,与原发灶以及肺转移比较,脑转移有着特有的基因改变。该研究进一步对同一患者中不同颅内转移部位的基因突变进行了检测,结果显示不同部位的重要基因突变几乎都是一致的,这表明脑转移在个体中具有均质性。
2019年国际乳腺癌重量级学术活动的“收官之作”——第42届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)于12月10日-14日在美国盛大举行。在本次会议中,来自Dana-Farber癌症研究所的Nancy U. Lin教授对HER2阳性乳腺癌脑转移系统治疗的现状及进展做了精彩汇报!乳腺癌患者脑转移发生率居高不下在临床诊疗中,乳腺癌脑转移很常见,约有50%的HER2+转移性乳腺癌(MBC)、25%-50%转移性三阴性乳腺癌(TNBC)、10%-15%雌激素受体(ER)阳性MBC会发生脑转移。尽管乳腺癌的辅助治疗有了很大的进步,但中枢神经系统(CNS)转移的发生率仍居高不下。对于HER2+的乳腺癌患者来说,随着抗HER2靶向药的不断问世,这部分患者的治疗效果明显改善,生存期得以延长,但脑转移的发生率也随之升高。因此,在HER2+乳腺癌患者的诊疗过程中,我们不能忽视CNS的发生。预防及控制CNS的发生主要可以从两个方面入手,在辅助治疗中加入预防治疗药物和在晚期转移性乳腺癌中进行预防及针对性治疗。HER2+乳腺癌脑转移的治疗现状对于乳腺癌脑转移患者,除了手术活检或切除,全脑放疗(WBRT)及立体定向放射外科治疗(SRS)是常用有效的治疗手段,但后续缺乏有效的维持药物。目前针对HER2+乳腺癌脑转移的治疗靶向药物主要有拉帕替尼、来那替尼(Neratinib)、Tucatinib、曲妥珠单抗及T-DM1。Tucatinib是近年来HER2治疗领域令人关注的一个药物。Tucatinib是高选择性口服小分子激酶抑制剂,耐受性良好。正在开展的治疗相关研究其他研究包括正在进行的PATRICIA II期临床试验,该试验将CDK4/6抑制剂哌柏西利与高剂量曲妥珠单抗联合用于 HER2+乳腺癌脑转移患者的治疗。另外,先前的基础研究显示T-DM1更够延长CNS移植瘤小鼠的生存;一项I期临床试验显示Tucatinib+T-DM1可改善乳腺癌脑转移患者的生存,CNS ORR为36%;最近发起的HER2CLIMB-02临床试验也旨在验证T-DM1±Tucatinib在乳腺癌脑转移患者中的治疗有效性。而另一项TBCRC 022(cohort 4)也在探索来那替尼+T-DM1治疗HER2+乳腺癌脑转移患者的有效性及安全性。乳腺癌脑转移的预防治疗我们都知道,阿来替尼可预防ALK+非小细胞肺癌(NSCLC)患者脑转移的发生,目前预防乳腺癌脑转移的相关临床研究也在开展,一部分试验也取得了一定的预防效果。总结及展望1. 抗HER2相关的靶向药物如拉帕替尼、来那替尼、Tucatinib、曲妥珠单抗单药或与化疗组合的治疗方案在治疗HER2+乳腺癌脑转移取得一定的成功,但疗效还有进一步提升的空间。2. 目前,CNS预防治疗相关临床试验得到的数据缺乏强有力的证据支持,能够有效穿透血脑屏障的药物是提高脑转移治疗效果的关键。3. 在未来药物研发方面,优化增强HER2抗体透过血脑屏障的能力对控制CNS十分重要,有效的利用临床前模型来更好的指导药物治疗。4. 在临床试验设计方面,希望能纳入更多的新发或进展的脑转移患者,严格评估这部分患者的生存预后,新的靶向药物的联合应用可能会给CNS患者带来更多获益。
针对IDH突变型胶质瘤的化疗新方案WHO Ⅱ-Ⅲ级胶质瘤和胶质母细胞瘤都带有异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate Dehydrogenase,IDH)基因突变。胶质瘤的弥散性生长多起因于IDH1或IDH2的突变,突变产生病理性产物--D-2-羟戊二酸(D-2-hydroxyglutarate,2-HG)。2-HG可以干扰细胞代谢反应,导致基因组的高度甲基化,使得基因表达失去正常的表观遗传调控,从而启动肿瘤的发生程序。因此,逆转IDH突变所致的基因组甲基化或许可以降低肿瘤恶性程度。美国巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院神经外科的Alex Shimura Yamashita等研究DNA去甲基化药物--5-氮杂胞苷(5-Aza),有效地减缓IDH突变型肿瘤细胞系的生长,5-Aza与替莫唑胺(TMZ)联合使用显著延长荷瘤小鼠的生存期。研究结果发表在2018年9月《Neuro-Oncology》在线上。
Lancet:洛莫司汀联合替莫唑胺可提高GBM的疗效目前,新诊断的胶质母细胞瘤(GBM)患者的标准辅助疗法是肿瘤手术切除后进行放疗(59-60Gy,22-35天)的同时,每天使用剂量75mg/m2替莫唑胺(temozolomide,TMZ);放化疗后,接着替莫唑胺治疗,即每周5天,每天TMZ 150-200mg/m2,4周为1个疗程;共6个疗程。MGMT启动子甲基化状态是替莫唑胺治疗效果的预测因子:含有MGMT启动子甲基化的患者能从TMZ治疗中获得较长的生存期。一项单臂、2期UKT-03试验(single–arm phase 2 UKT-03 trial)评估洛莫司汀(lomustine)和替莫唑胺联合治疗新诊断的胶质母细胞瘤疗效。结果发现,MGMT启动子甲基化的GBM患者总体生存率可以有改善的趋势。德国肿瘤学会神经肿瘤工作组发起一项随机开放标签的3期CeTeG/NOA-09临床试验,进一步分析洛莫司汀和替莫唑胺联合治疗GBM患者的应用价值,相关结果发表在2019年2月的《Lancet》上。